Influencia del uso de quimioterapia antiangiogénica en la regeneración hepática

Abstract

Durante más de tres décadas, las opciones terapéuticas para los pacientes con cáncer colorrectal se ha basado casi exclusivamente en el 5-fluorouracilo (5-FU). La aparición de nuevos agentes citotóxicos y biológicos, ha mejorado de forma considerable las tasas de respuesta y la supervivencia en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal. El bevacizumab, derivado de un anticuerpo monoclonal recombinante murino que se une y neutraliza el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), ha sido rápidamente incorporado en la rutina de tratamiento quimioterápico de los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal. Sin embargo, esto brinda una cuestión acerca de los efectos que estas terapias biológicas dirigidas, tienen sobre la cicatrización de las heridas y regeneración hepática en pacientes sometidos a resección tras terapia adyuvante. OBJETIVOS DEL ESTUDIO El objetivo principal de este proyecto es llevar a cabo un estudio de experimentación animal en el que trataremos de establecer las diferencias que el antiangiogénico genera en cada uno de los pasos del fenómeno de regeneración hepática tras resección mayor hepática, de tal forma que tras conocer los resultados podamos ampliar o bien limitar las indicaciones de su uso y valorar si son extrapolables a la práctica clínica diaria. MARTERIAL Y METODOS Se utilizaron ratas Wistar (n=95) distribuidas en distintos grupos (n=5): a)grupo control sin BV: SO, operación simulada; H6, hepatectomía con sacrificio 6 horas; y H24, hepatectomía con sacrificio 24 horas; b) grupo experimental con administración de BV a dosis 0,005mg/gr peso animal, vía intraperitoneal dosis única ( 100ug, 200ugr y 400ugr). Los grupos correspondientes se sometieron a resección hepática 2/3 bajo anestesia inhalatoria continua con Sevorane® 7días después de la administración del antiangiogénico. Los animales se sacrificaron a las 6 y 24 horas tras la cirugía para medir parámetros morfométricos y bioquímicos, estrés oxidativo, catabolismo celular, perfiles de citoquinas, proliferación celular y parámetros histopatológicos tisulares. RESULTADOS La mortalidad postoperatoria inmediata (n=3) no se relacionó con la administración de bevacizumab. La comparación intergrupos del índice de regeneración hepática tan sólo resultó significativa en el que recibió una dosis mínima de 100ugH6 en relación con el grupo H6 (p=0,008). No se observaron diferencias entre los distintos grupos del peso del tejido regenerado total. El perfil hepático analítico (ALT, AST, GGT, FAlcalina, proteínas totales) resultó ser similar en todos los grupos. La relación GSH/GSSG (glutatión reducido/glutatión oxidado) se encontró elevado, incluso en los animales a los que se les administró el anticuerpo, como respuesta proliferativa precoz normal (22±4nm/mgr). El daño histopatológico y el grado de esteatosis no fue superior en las ratas que recibieron bevacizumab. El estado catabólico celular, objetivado con la medición del ATP/gr tejido, tampoco mostró diferencias. CONCLUSIONES 1) La capacidad de regeneración hepática no se ve afectada de forma significativa con la administración de Bevacizumab previa a la realización de hepatectomía 2/3 en animales de experimentación. 2) 2) Este potencial regenerador de los animales a los que se les administra el antiangiogénico nos ayuda a entender cómo actúa el Bevacizumab en el fenómeno de regeneración hepática.