Calcificación vascular asociada a inflamación : influencia de la vitamina D

Abstract

Arteriosclerosis y aterosclerosis son procesos comunes en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). De hecho, la calcificación vascular (CV) representa un importante factor de riesgo que contribuye a la alta tasa de mortalidad cardiovascular asociada a la ERC. En pacientes urémicos, la CV está causada, en parte, por alteraciones en el metabolismo mineral estrechamente relacionadas con el control del hiperparatiroidismo secundario (HPT2º). Los pacientes con ERC muestran un estado inflamatorio crónico, que también se asocia con morbilidad y mortalidad cardiovascular. La inflamación favorece el daño vascular, actuando como un estímulo que puede conducir al desarrollo de CV. Los análogos de vitamina D se utilizan en la ERC para el tratamiento del HPT2º, pero además de sus efectos sobre el metabolismo mineral, se sabe que la vitamina D modula la respuesta inmune. En este estudio se plantea la hipótesis de que el tratamiento con derivados de la vitamina D modifica la respuesta vascular a los mediadores de la inflamación contribuyendo, de esta forma, a regular la CV. Para probar esta hipótesis se evaluaron los efectos de calcitriol (CTR) y paricalcitol (PCT) sobre la inflamación y la calcificación vascular en cultivos de explantes aórticos y de células de músculo liso vascular expuestos a TNFα, y en ratas urémicas que recibieron lipopolisacárido de Escherichia coli (LPS). In vitro, la adición de TNFα al medio aumentó el contenido mineral de los anillos aórticos de rata y de las células de músculo liso vascular. El tratamiento con ambos análogos de la vitamina D disminuyó la expresión de proteínas osteogénicas, como la proteína morfogénica ósea 2 (BMP2), aunque sólo PCT previno la calcificación. In vivo, el tratamiento con LPS aumentó los niveles plasmáticos de TNFα, MCP1 e IL-1α y la calcificación. La administración conjunta de LPS, con CTR o PCT condujo a una disminución significativa en los niveles plasmáticos de citoquinas y la disminución fue más acentuada con PCT que con CTR. Las ratas tratadas con CTR mostraron una elevación en el contenido vascular de calcio, sin embargo, las ratas tratadas con PCT no aumentaron el calcio aórtico. Estos resultados permiten concluir que: 1) La inflamación inducida por LPS favorece el desarrollo de calcificaciones vasculares en ratas urémicas. 2) El tratamiento con análogos de la vitamina D reduce la respuesta inflamatoria y 3) PCT, pero no CTR, tiene un efecto protector claro y significativo sobre la calcificación vascular asociada a inflamación.

Accelerated arteriosclerosis and atherosclerosis are common features in patients with chronic kidney disease (CKD). Vascular calcification (VC) represents an important contributor to the high rate of cardiovascular mortality associated to CKD. In uremic patients, VC is caused in part by deranged mineral metabolism and is closely related to the control of secondary hyperparathyroidism (HPT2º). Patients with CKD also show a chronic inflammatory state, which is associated to VC, cardiovascular morbidity and mortality. In addition to promoting concurrent changes in mineral metabolism, inflammation favors vascular damage that ultimately might lead to the development of VC. Vitamin D sterols are used in CKD for the treatment of HPT2º. In addition to its effects on mineral metabolism, vitamin D is known to modulate immune response.We hypothesize that treatment with vitamin D derivatives will modify the vascular response to inflammatory mediators, a mechanism by which vitamin D may modulate VC. To test this hypothesis, the effects of calcitriol (CTR) and paricalcitol (PCT) on inflammation and VC were evaluated in cultures of aortic explants and vascular smooth muscle cells exposed to TNFα and in uremic rats receiving Escherichia coli lipopolysacharide (LPS). In vitro, the addition of TNFα to the medium increased the mineral content of rat aortic rings (RARs) and human vascular smooth muscle cells (HVSMCs). Treatment with both vitamin D analogues decreased bone morphogenetic protein 2 (BMP2). Calcification was prevented only by PCT. In vivo, treatment with LPS increased plasma levels of TNFα, monocyte chemotactic protein-1 (MCP1) and interleukin-1alfa (IL-1) and induced calcification. The concomitant administration of LPS with either CTR or PCT led to a significant decrease in cytokine plasma levels and the decrease was more accentuated after treatment with PCT than with CTR. Rats treated with CTR showed an elevation in aortic calcium; however, rats treated with PCT did not increase aortic calcium. These results lead us to conclude that: 1) LPS-induced inflammation promotes the development of vascular calcification in uremic rats. 2) Treatment with vitamin D analogues reduces the inflammatory response and 3) PCT, but not CTR, has a clear and significant protective effect on vascular calcification associated to inflammation.