Efecto de la restricción calórica, el envejecimiento y el componente graso de la dieta sobre la señalización apooptótica en tejidos mitóticos y postmitóticos

Abstract

Aging is associated to a wide variety of related diseases, such as degenerative and neoplastic disorders. Multiple theories explaining the aging process have been suggested being the free radical theory of aging the most accepted and studied one. According to this theory, oxygen-derived free radicals generation due to metabolic processes is responsible for the progressive damage of proteins, lipids and nucleic acids. In addition, a membrane theory of aging has been suggested, stating that the degree of unsaturation in membrane lipids partially determine the maximum life span in species-based comparisons . Calorie restriction without malnutrition is the best established dietary intervention able to extend medium and maximum life span in several model organisms, including mammals. CR delays the onset of the vast majority of age-related diseases, such as cancer, neurodegenerative diseases, sarcopenia of aging, or diabetes. This intervention has been also proven to alter the degree of unsaturation of lipids in cellular membranes, decreasing the double bond index. The extent to which modifications in membrane structure and membrane-bound activities mediate the effects of calorie restriction still requires further investigation to be better understood. Fatty acids are present in phospholipids, the main structural constituent of cell membranes, as well as in acylglicerols, as energy reservoirs. The length and degree of unsaturation of the aliphatic chain determine the structural and biological characteristics of the biological membranes. Additionally, long-chain polyunsaturated fatty acids belonging to n-6 and n-3 series are responsible for a wide range of biological processes. Arachidonic acid-derived eicosanoids are able to induce several processes linked to inflammation. On the other hand, n-3 fatty acids contribute to regulate these proinflammatory stimuli in several different ways (including competitive inhibition and direct antinflammatory action). It has been described that n-3 fatty acids are able to increase cell death rates in tumors, and to prevent degeneration in the nervous tissue. In summary, calorie restriction and dietary lipids contribute to modify biological membranes, which apart from being a passive target for oxidative damage, contain biologically active fatty acids. Some of the main age-related diseases have been proven to be tightly linked to imbalance between cell proliferation and death. Apoptosis, or programmed cell death, is required for several stages of development and contributes to maintain homeostasis. Insufficient apoptosis is detected in tumors, while an excessive cell death rate causes loss of function in non-mitotic tissues, as observed in nervous tissue and skeletal muscle. Apoptosis is regulated through complex integration of survival and death signals from inside and outside the cell. In the extrinsic pathway, extracellular ligands bind...

El envejecimiento se asocia a diversas enfermedades, tales como desórdenes degenerativos y neoplasias. Se han sugerido múltiples teorías para explicar el proceso de envejecimiento, y la más aceptada y estudiada entre ellas es la teoría de los radicales libres. De acuerdo con ella, las especies reactivas de oxígeno producidas en los procesos metabólicos son responsables de la degradación progresiva de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Además, se ha propuesto una teoría del envejecimiento en función de la composición de las membranas, que sugiere una relación entre el grado de insaturación de los lípidos de membranas y la longevidad media de diversas especies. La restricción calórica sin malnutrición es la intervención dietética mejor estudiada capaz de prolongar la longevidad media y máxima en diversos organismos modelo, incluyendo mamíferos. Además, retrasa la aparición de la mayor parte de las enfermedades vinculadas al envejecimiento, tales como cáncer, enfermedades neurodegenerativas, diabetes o sarcopenia del envejecimiento. La restricción calórica también modifica el grado de insaturación de las membranas celulares, disminuyendo el índice de dobles enlaces. Son necesarias más investigaciones para comprender major en qué medida estas modificaciones de las membranas son un mecanismo de acción de la restricción calórica. Los ácidos grasos están presentes en las células en forma de fosfolípidos, los principales constituyentes de las membranas celulares, así como en forma de acilgliceroles, sirviendo de reserve energética. La longitud y el grado de saturación de la cadena alifática determinan las características biológicas y estructurales de las membranas. Además, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga pertenecientes a las series n-3 y n-6 son responsables de un amplio espectro de procesos biológicos. Los eicosanoides derivados del ácido araquidónico inducen diversos procesos vinculados a la inflamación. Por otro lado, los ácidos grasos n-3 contribuyen a regular estos estímulos proinflamatorios mediante varios mecanismos, incluyendo la inhibición competitiva y la acción directa antiinflamatoria. Se ha descrito, además, que los ácidos grasos n-3 incrementan la tasa de muerte cellular en tumores, y que previenen la degeneración del tejido nervioso. En resumen, la restricción calórica y los lípidos de la dieta contribuyen a modificar las membranas celulares, que además de ser elementos susceptibles de daño oxidativo contienen ácidos grasos biológicamente activos. Algunas de las más importantes enfermedades vinculadas al envejecimiento se basan en el desequilibrio entre proliferación y muerte celular. La apoptosis, o muerte celular programada, es necesaria para diversas etapas del desarrollo y contribuye a mantener la homeostasis de los tejidos. En los tumores se detectan niveles insuficientes de muerte celular, mientras que una apoptosis excesiva puede provocar la pérdida de función en tejidos postmitóticos, como el nervioso o el muscular. La apoptosis es regulada a través de una compleja integración de señales de supervivencia y muerte procedentes del interior y del exterior de la célula. En la ruta extrínseca, ligandos extracelulares se