Genes KIR y sus ligandos como predictores de respuesta a anticuerpos monoclonales anti-EGFR en tumores sólidos
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Author
Morales Estévez, Cristina
Director/es
Haba-Rodríguez, Juan R. de laAranda Aguilar, Enrique
Publisher
Universidad de Córdoba, UCOPressDate
2017Subject
CáncerEnfermedades - Diagnóstico
Enfermedades - Tratamientos
Receptores KIR
Genes KIR
EGFR
Anticuerpos monoclonales Anti-EGFR
Respuesta inmunitaria
Terapias
METS:
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INTRODUCCIÓN: Los receptores tipo inmunoglobulina (KIR) de células natural
Killer (NK) regulan la función de muerte de las células NK, que desempeñan un
papel importante en la respuesta de citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos (ADCC) ejercida por anticuerpos monoclonales
terapéuticos (AcMo). Sin embargo, se desconoce si la extensa variabilidad
genética de los genes KIR y / o sus ligandos HLA podría influir en la respuesta a
estos tratamientos.
OBJETIVOS: Nuestro objetivo es explorar si la variabilidad genética en el
complejo KIR / HLA influye en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento en
pacientes tratados con AcMo anti-EGFR en tres tumores sólidos.
POBLACIÓN, DISEÑO Y METODOLOGÍA: Se incluyeron en el estudio 116
pacientes tratados con AcMo anti-EGFR (trastuzumab para cáncer de mama
avanzado, o cetuximab para cáncer colorrectal avanzado o cáncer de cabeza y
cuello avanzado), de los cuales se seleccionaron aquellos que habían
progresado a la terapia de AcMo y se agruparon en dos categorías teniendo en
cuenta el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF ≤6 meses y TTF ≥ 10
meses). El genotipo KIR (16 variables genéticas) se realizó en el ADN genómico
de sangre periférica mediante técnica de cebador específico de la secuencia de
PCR y se realizó el tipo de ligando HLA para los loci HLA-B & C mediante la
metodología PCR-SSO inversa.
RESULTADOS: Los sujetos que llevan las combinaciones de ligando KIR / HLA
KIR2DS1 / HLAC2C2-C1C2 y KIR3DS1 / HLABw4w4-w4w6 mostraron una TTF
más larga que aquellos no portadores (14,76 m frente a 3,73 m, p <0,001 y 14,93
m frente a 4,6 m, p = 0,005, respectivamente). No se observaron otras diferencias
significativas; por lo tanto, dos combinaciones de ligando KIR / HLA activadoras
predicen una mejor respuesta de los pacientes al tratamiento con anti-EGFR.
CONCLUSIONES: Estos hallazgos aumentan el conocimiento general sobre el
papel de variantes genéticas específicas relacionadas con la respuesta al
tratamiento anti-EGFR en tumores sólidos y destacan la importancia de evaluar los polimorfismos genéticos relacionados con los medicamentos contra el
cáncer. INTRODUCTION: Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) regulate the
killing function of NK cells, which play an important role in the antibody-dependent
cell-mediated cytotoxicity (ADCC) response exerted by therapeutic monoclonal
antibodies (mAbs). However, it is unknown whether the extensive genetic
variability of KIR genes and/or their HLA ligands might influence the response to
these treatments.
OBJECTIVE:
This study aimed to explore whether the variability in KIR/HLA genes may be
associated to the variable response observed to mAbs-based anti-EGFR
therapies.
MATHERIALS AND METHODS: One hundred and sixteen patients treated with
anti-EGFR mAbs (trastuzumab for advanced breast cancer, or cetuximab for
advanced colorectal or advanced head and neck cancer), were included in the
study; of these patients, were selected those who had progressed to mAbs
therapy and were grouped into two categories taking into account time to
treatment failure (TTF ≤6 months and TTF ≥10 months). KIR genotyping (16
genetic variability) was performed in genomic DNA from peripheral blood by PCR
sequence-specific primer technique and HLA ligand typing was performed for
HLA-B & -C loci by reverse PCR-SSO methodology.
RESULTS: Subjects carrying the KIR/HLA ligand combinations
KIR2DS1/HLAC2C2-C1C2 and KIR3DS1/HLABw4w4-w4w6 showed longer TTF
than non-carriers counterparts (14,76 m vs 3,73 m, p<0.001, and 14,93 m vs 4,6
m, p=0.005 respectively). No other significant differences were observed. Two
activating KIR/HLA ligand combinations predict better response of patients to
anti-EGFR therapy.
CONCLUSIONS: These findings increase the overall knowledge on the role of
specific gene variants related with responsivenessto anti-EGFR treatment in solid
tumours and highlight the importance of assessing gene polymorphisms related
with cancer medications.